重组 CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效
来源：齐一生物 点击次数： 发布时间：2016-04-19 10:29:11
近期在 AACR 年会上报告的一篇 Ⅰ 期研究显示，利用重组 CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效。并且安全性优于 CAR-T 治疗策略。
一种通过利用 CD4 T 细胞活性实现免疫治疗的方案，在治疗多种转移性癌症方面均显示出了有效性与安全性。该方案通过基因工程的方法重组 CD4 T 细胞，使其特异性攻击一种名为 MAGE-A3 的蛋白质，该蛋白质在多种肿瘤细胞中均有表达。
这项来自于美国国家癌症研究院（NCI）Steven A. Rosenberg 博士实验室的研究在 AACR 2016 年会上进行了报告。Rosenberg 博士表示，这是第一项使用基因工程重组的 CD4 T 细胞而非 CD8 T 细胞的研究。
NCI 外科部的 Yong-Chen William Lu 博士对该项 Ⅰ 期研究的结果进行了简要报告。在这项纳入了多个癌种的转移性患者的研究中，客观缓解率为21.4%（3/14），治疗耐受性良好。“基于研究的结果，我们认为该方案存在显著的临床获益，并且是安全的，对不同癌种都可能具有疗效”，Lu 总结道。
CD4+ T 细胞的控制作用
在很多转移性癌症治疗领域，应用基因工程构造的 T 细胞的治疗方案均是作为抢救性治疗方案进行研究的。其中绝大多数方案都是针对组织相容性复合物（MHC）Ⅰ 类限制性 T 细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）构造的 CD8+ T 细胞或批量 T 细胞，但是 CD4+ T 细胞同样会使肿瘤退缩。Lu 解释道。
“CD8 T 细胞能够直接杀死肿瘤细胞。而 CD4 T 细胞能够辅助 CD8 T 细胞完成杀伤作用。但是前临床证据显示，CD4 T 细胞同样具有控制作用，并能杀伤肿瘤细胞”，Lu 表示。
研究人员检验了这项假设，他们招募了接受至少一种标准治疗并发生进展的转移性癌症患者，进行了 Ⅰ 期临床试验。患者包括黑色素瘤、宫颈癌、食管癌、肛门癌、尿路上皮癌和乳腺癌患者。
患者需要携带人类白细胞抗原（HLA）DPB1*0401 等位基因，并且 MAGE-A3 抗原阳性。
大约60%的白种人细胞表面表达 HLA-DPB1*0401，HLA 是 T 细胞通过识别蛋白质表达，如 MAGE-A3，区分正常细胞和肿瘤细胞的途径。研究中的免疫治疗方案是通过一种携带能够识别 MAGE-A3 蛋白质的TCR 的基因的病毒载体重组 T 细胞的。
而 Rosenberg 表示，利用 HLA 等位基因意味着多种癌症患者均能接受这种治疗。
临床缓解率与安全性
入组的14位患者中，8位接受了不同剂量的重组 CD4 T 细胞，从1千万细胞至3百亿细胞，6位患者接受了最高剂量的1千亿细胞。
3位患者出现客观缓解（均为部分缓解），在分析数据时，这3位患者均仍处于缓解状态。其中一例为宫颈癌，已持续缓解15个月，一例为尿路上皮癌，已持续缓解7个月，一例为食管癌，已持续缓解4个月。
入组的6例转移性黑色素瘤患者均未出现缓解，但是 Lu 表示其中大部分患者在剂量爬坡阶段接受的非常低的剂量。
绝大多数患者出现高热，以及血清 IL-6 高水平，但是这些现象都是短期的，并未被认定为 CAR-T治疗常见的细胞因子释放综合征，Lu 表示，“与 CD19 CAR-T 治疗相比，这种方案确实更加安全，12/14位患者高热持续了大约1-2周，但很容易控制。”
“基于这项令人鼓舞的 Ⅰ 期研究结果，我们已开始进行 Ⅱ 期临床试验，评估不同种类的转移性癌症治疗中，TCR 治疗的疗效”，Lu 介绍道，“一个有前途的概念性策略。”
该简报的主持人，Louis M. Weiner 博士认为这项研究提供了“重要的信息”。这个策略对于免疫系统来说，是“踩油门”而非“松刹车”（免疫检查点抑制剂）。“这个方案拓展了能够接受 T 细胞治疗的特定人群”，Weiner 补充道，这两种方案应该可以互补。
Weiner 同时指出，在“传统的” CAR-T 治疗对实体瘤不那么有用的前提下，利用 CD4 T 细胞似乎达到了这种效果。
编译自：MAGE-A3–Targeted Adoptive T-Cell Therapy Shows Promise in Solid Tumors. Onclive, April 17, 2016
一种通过利用 CD4 T 细胞活性实现免疫治疗的方案，在治疗多种转移性癌症方面均显示出了有效性与安全性。该方案通过基因工程的方法重组 CD4 T 细胞，使其特异性攻击一种名为 MAGE-A3 的蛋白质，该蛋白质在多种肿瘤细胞中均有表达。
这项来自于美国国家癌症研究院（NCI）Steven A. Rosenberg 博士实验室的研究在 AACR 2016 年会上进行了报告。Rosenberg 博士表示，这是第一项使用基因工程重组的 CD4 T 细胞而非 CD8 T 细胞的研究。
NCI 外科部的 Yong-Chen William Lu 博士对该项 Ⅰ 期研究的结果进行了简要报告。在这项纳入了多个癌种的转移性患者的研究中，客观缓解率为21.4%（3/14），治疗耐受性良好。“基于研究的结果，我们认为该方案存在显著的临床获益，并且是安全的，对不同癌种都可能具有疗效”，Lu 总结道。
CD4+ T 细胞的控制作用
在很多转移性癌症治疗领域，应用基因工程构造的 T 细胞的治疗方案均是作为抢救性治疗方案进行研究的。其中绝大多数方案都是针对组织相容性复合物（MHC）Ⅰ 类限制性 T 细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）构造的 CD8+ T 细胞或批量 T 细胞，但是 CD4+ T 细胞同样会使肿瘤退缩。Lu 解释道。
“CD8 T 细胞能够直接杀死肿瘤细胞。而 CD4 T 细胞能够辅助 CD8 T 细胞完成杀伤作用。但是前临床证据显示，CD4 T 细胞同样具有控制作用，并能杀伤肿瘤细胞”，Lu 表示。
研究人员检验了这项假设，他们招募了接受至少一种标准治疗并发生进展的转移性癌症患者，进行了 Ⅰ 期临床试验。患者包括黑色素瘤、宫颈癌、食管癌、肛门癌、尿路上皮癌和乳腺癌患者。
患者需要携带人类白细胞抗原（HLA）DPB1*0401 等位基因，并且 MAGE-A3 抗原阳性。
大约60%的白种人细胞表面表达 HLA-DPB1*0401，HLA 是 T 细胞通过识别蛋白质表达，如 MAGE-A3，区分正常细胞和肿瘤细胞的途径。研究中的免疫治疗方案是通过一种携带能够识别 MAGE-A3 蛋白质的TCR 的基因的病毒载体重组 T 细胞的。
而 Rosenberg 表示，利用 HLA 等位基因意味着多种癌症患者均能接受这种治疗。
临床缓解率与安全性
入组的14位患者中，8位接受了不同剂量的重组 CD4 T 细胞，从1千万细胞至3百亿细胞，6位患者接受了最高剂量的1千亿细胞。
3位患者出现客观缓解（均为部分缓解），在分析数据时，这3位患者均仍处于缓解状态。其中一例为宫颈癌，已持续缓解15个月，一例为尿路上皮癌，已持续缓解7个月，一例为食管癌，已持续缓解4个月。
入组的6例转移性黑色素瘤患者均未出现缓解，但是 Lu 表示其中大部分患者在剂量爬坡阶段接受的非常低的剂量。
绝大多数患者出现高热，以及血清 IL-6 高水平，但是这些现象都是短期的，并未被认定为 CAR-T治疗常见的细胞因子释放综合征，Lu 表示，“与 CD19 CAR-T 治疗相比，这种方案确实更加安全，12/14位患者高热持续了大约1-2周，但很容易控制。”
“基于这项令人鼓舞的 Ⅰ 期研究结果，我们已开始进行 Ⅱ 期临床试验，评估不同种类的转移性癌症治疗中，TCR 治疗的疗效”，Lu 介绍道，“一个有前途的概念性策略。”
该简报的主持人，Louis M. Weiner 博士认为这项研究提供了“重要的信息”。这个策略对于免疫系统来说，是“踩油门”而非“松刹车”（免疫检查点抑制剂）。“这个方案拓展了能够接受 T 细胞治疗的特定人群”，Weiner 补充道，这两种方案应该可以互补。
Weiner 同时指出，在“传统的” CAR-T 治疗对实体瘤不那么有用的前提下，利用 CD4 T 细胞似乎达到了这种效果。
编译自：MAGE-A3–Targeted Adoptive T-Cell Therapy Shows Promise in Solid Tumors. Onclive, April 17, 2016
