蛋白酶激活受体對於内皮型一氧化氮合酶調節的差异齐一生物
来源：齐一生物 点击次数： 发布时间：2016-04-01 10:53:36
蛋白酶活化受体（PAR）是G蛋白偶联受体中的一个家族，主要表达在脉管的细胞并已知其参与在血管紧张度调节。这些受体透過產生且释放有效的血管扩张剂一氧化氮（NO）來造成内皮依赖性舒张，因此，这些受体在血管内皮细胞的功能中扮演著重要的作用。血管内皮功能的破坏可导致心血管疾病，如动脉粥样硬化和高血压的发展。蛋白酶活化受体家族中有四个成员，PAR-1至-4，然而不像传统的受体是通过配体偶联活化，这些受体會被丝氨酸蛋白酶經由不可逆的切割，暴露出新的氨基末端而再自體激活。 PAR-1，-3和-4會直接被屬於丝氨酸蛋白酶的凝血酶活化。凝血酶是负责血小板聚集，内皮细胞活化，以及其他在脉管中的反應。 PAR-2是由胰蛋白酶样酶激活，只有當透過PAR-1的反式激活才會對凝血酶反應。
据了解，在蛋白酶活化受体家族的几个成员能通过轉译后修饰调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）來影響一氧化氮的产生。蛋白酶活化受体已被证明會在两个特定的氨基酸位置藉由磷酸化調控这种酶。当一氧化氮合酶 在丝氨酸-1177 / -1179 被磷酸化，一氧化氮合酶活性則會增強而产生一氧化氮。相反的，当一氧化氮合酶的苏氨酸在-495 / -497 位置被磷酸化，會造成一氧化氮合酶活性被下调，从而导致在一氧化氮的减少。Motley和他的同事先前利用牛主动脉内皮细胞（BAECs）和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）证实， PAR通過两个位点的磷酸化的相互调节來調控一氧化氮合酶。另外，PAR经由不同的G蛋白依赖性的信号转导途径而調控eNOS两个位点的磷酸化。他们表明，凝血酶和选择性PAR-1激活肽（AP）TFLLR，通过Rho / ROCK耦合到G12 / 13的訊息路徑，在苏氨酸495位点磷酸化來負調控一氧化氮合酶。通过PAR-1反式激活或使用特异PAR-2活化肽SLIGRL，會通过Gq蛋白被耦合到钙离子， PKC-δ型敏感，但非依賴PI3K / AKT的訊息路徑而造成一氧化氮合酶丝氨酸1177的磷酸化。
在2016年3月发行的实验生物及医学期刊中，Tillery等人在蛋白酶活化受体對於一氧化氮合酶磷酸化调解方面提出了不同於傳統角色的證據。在这项研究中，原代人冠状动脉内皮细胞（HACECs）被用來作为模型系统證實蛋白酶活化受体的信令潜力。凝血酶被观察到經由诱导eNOS-SER-1177磷酸化而對一氧化氮合酶正调节。 利用PAR-1和PAR-2特定激活肽配体會經由双信号通路使得两者调节位点磷酸化。然而，只有PAR-1活化导致一氧化氮代谢物的增加，这有利于血管舒张，而选择性PAR-2的激活阻止一氧化氮产生，这有利于血管收缩。另外，他们證實PAR-3的功能，僅诱导一氧化氮合酶苏氨酸-495磷酸化;而PAR-4未在这些细胞中表达。这些都是新的发现，說明了PAR-eNOS/NO信号的訊息調控在人冠状动脉内皮细胞相關缺血性心脏疾病中关键性的血管改變。 Tillery反映，“理解蛋白酶活化受体在人類血管中的信号傳遞能夠幫助在特定分子位置進行標把，並治療内皮功能障碍，或降低其他相关的心血管疾病的流行。”
原文检索：Differential regulation of endothelial nitric oxide synthase phosphorylation by protease-activated receptors
in adult human endothelial cells
据了解，在蛋白酶活化受体家族的几个成员能通过轉译后修饰调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）來影響一氧化氮的产生。蛋白酶活化受体已被证明會在两个特定的氨基酸位置藉由磷酸化調控这种酶。当一氧化氮合酶 在丝氨酸-1177 / -1179 被磷酸化，一氧化氮合酶活性則會增強而产生一氧化氮。相反的，当一氧化氮合酶的苏氨酸在-495 / -497 位置被磷酸化，會造成一氧化氮合酶活性被下调，从而导致在一氧化氮的减少。Motley和他的同事先前利用牛主动脉内皮细胞（BAECs）和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）证实， PAR通過两个位点的磷酸化的相互调节來調控一氧化氮合酶。另外，PAR经由不同的G蛋白依赖性的信号转导途径而調控eNOS两个位点的磷酸化。他们表明，凝血酶和选择性PAR-1激活肽（AP）TFLLR，通过Rho / ROCK耦合到G12 / 13的訊息路徑，在苏氨酸495位点磷酸化來負調控一氧化氮合酶。通过PAR-1反式激活或使用特异PAR-2活化肽SLIGRL，會通过Gq蛋白被耦合到钙离子， PKC-δ型敏感，但非依賴PI3K / AKT的訊息路徑而造成一氧化氮合酶丝氨酸1177的磷酸化。
在2016年3月发行的实验生物及医学期刊中，Tillery等人在蛋白酶活化受体對於一氧化氮合酶磷酸化调解方面提出了不同於傳統角色的證據。在这项研究中，原代人冠状动脉内皮细胞（HACECs）被用來作为模型系统證實蛋白酶活化受体的信令潜力。凝血酶被观察到經由诱导eNOS-SER-1177磷酸化而對一氧化氮合酶正调节。 利用PAR-1和PAR-2特定激活肽配体會經由双信号通路使得两者调节位点磷酸化。然而，只有PAR-1活化导致一氧化氮代谢物的增加，这有利于血管舒张，而选择性PAR-2的激活阻止一氧化氮产生，这有利于血管收缩。另外，他们證實PAR-3的功能，僅诱导一氧化氮合酶苏氨酸-495磷酸化;而PAR-4未在这些细胞中表达。这些都是新的发现，說明了PAR-eNOS/NO信号的訊息調控在人冠状动脉内皮细胞相關缺血性心脏疾病中关键性的血管改變。 Tillery反映，“理解蛋白酶活化受体在人類血管中的信号傳遞能夠幫助在特定分子位置進行標把，並治療内皮功能障碍，或降低其他相关的心血管疾病的流行。”
原文检索：Differential regulation of endothelial nitric oxide synthase phosphorylation by protease-activated receptors
in adult human endothelial cells
