传统小分子药物建功阻止埃博拉病毒入侵细胞

在2014年，埃博拉疫情引起了全世界的关注。这种病毒在人体组织中繁殖迅速，并可在几天内就摧毁整个机体系统。在一时间人们发现竟然没有一种药物或疫苗可以遏制这种来势汹汹的病魔，后来有关的抗体药物和疫苗逐渐面世，让人们看到了一丝希望。不过虽然抗体已被证明对于治疗埃博拉是有帮助的，但却仍然没有药物可以阻断该病毒的侵入。在许多情况下，医生可以做的只能是处理症状和等待患者自身免疫系统开始工作。

如今，来自斯坦福大学和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的一个研究团队，终于成功地设计出了一系列的小分子药物，可以阻断埃博拉病毒感染小鼠细胞，为对抗这种致命的病毒提供了一种大有潜力的新手段。（Cysteine Cathepsin Inhibitors as Anti-Ebola Agents. ACS Infect. Dis., DOI: 10.1021/acsinfecdis.5b00130）

为了侵入细胞，埃博拉病毒利用了一种被称为组织蛋白酶（cathepsin）的蛋白质，这是细胞机制中用于分解和回收其他蛋白质的一种酶。当一个组织蛋白酶将埃博拉表面蛋白裂解后，就使得病毒可以进入和感染细胞。以前关于小鼠的研究报告表明，即使细胞中的两个主要组织蛋白酶被阻断，埃博拉病毒仍然会使用其他的组织蛋白酶作为替代。因此，斯坦福大学的Matthew Bogyo和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的Kartik Chandran设计了一系列的小分子来阻断更大范围的组织蛋白酶。

这些研究人员从一种名为E64的已知组织蛋白酶抑制剂开始。相关的化合物已经在人体进行过针对其他疾病的测试，基本无毒，但是它们在后期临床试验中被证明是无效的，这可能是因为它们很容易在血液中分解并且相对来说不易溶。该研究团队想看看他们是否能解决这些问题，并找到对埃博拉病毒有效的药物。

他们将E64结构中的一些部分替换成更稳定和可溶的基团，设计了一个包含24种化合物的分子库。例如，他们拿掉了一个在血液中不稳定的乙酯基团，代之以更稳定的酰胺键。所有这24个化合物都保留了E64的核心化学基团以便与组织蛋白酶结合并阻断其活性。

通过筛选，他们发现了三个分子是最有效的抑制剂，能够有效地阻止真正埃博拉病毒和马尔堡病毒对小鼠细胞系的感染。Bogyo说，他们那些进行真正病毒实验的合作者对此结果感到“非常兴奋”，“他们说，这些是他们在培养皿实验中所见过的最强大的能够阻断真正病毒感染的东西。”

这三种最优化合物都带有可以很容易获得正电荷的化学基团。一旦这些分子进入组织蛋白酶起作用和病毒开始感染的地方，即内环境为酸性的溶酶体，它们会获得正电荷以防止它们扩散出去。据Bogyo解释，这种过程或许可以解释它们的药效。

这个工作是“非常有前途的”，没有参与这项研究的阿尔伯特-爱因斯坦医学院的Jonathan R. Lai说。Lai补充说，在大规模使用中，与目前唯一可用的抗体疗法相比，小分子的组织蛋白酶抑制剂有许多优势。它们可以很容易储存且无须冷藏，可以作为口服药，而且价格相对便宜。在接下来的研究中，研究人员计划在小鼠和其他动物模型中测试这些小分子是否能够抑制埃博拉病毒感染。